生物活性肽

自然界中大多數(shù)化學(xué)，生物學(xué)和進(jìn)化過(guò)程在一定程度上受特定氨基酸序列的調(diào)控。轉(zhuǎn)錄這些相互作用的肽的能力以及誘導(dǎo)小片段，穩(wěn)定和合成的肽的生物學(xué)活性已經(jīng)在皮膚病學(xué)和皮膚護(hù)理中創(chuàng)造了新的分子應(yīng)用。例如，它可以用于感染，色素沉著，細(xì)胞增殖和分化，血管生成，遺傳免疫和細(xì)胞外基質(zhì)合成。

皮膚完整性的形成和維持

皮膚分為三層：表皮，真皮和皮下組織。表皮和真皮被基底膜分開，基底膜富含細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（ECM），包括膠原蛋白，表蛋白，層粘連蛋白，纖連蛋白，彈性蛋白，巢蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖。 ECM充當(dāng)細(xì)胞與細(xì)胞相互作用的媒介，以將細(xì)胞連接至器官。在細(xì)胞增殖和血管生成的過(guò)程中，ECM指導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化。

包括膠原蛋白和彈性蛋白在內(nèi)的皮膚基質(zhì)參與血管生成和神經(jīng)系統(tǒng)。最大的ECM纖維分子組是膠原蛋白家族，其中包含16種以上不同類型的膠原蛋白。真皮基質(zhì)中的膠原蛋白主要由I型膠原蛋白（80-85％）和III型膠原蛋白（8-11％）組成，它們均為纖維狀或棒狀。這些纖維狀膠原分子控制皮膚的硬度，并通過(guò)頭到尾連接形成微纖維。膠原蛋白分子互相交叉形成纖維，以增加皮膚連接的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。

ECM不僅為皮膚提供結(jié)構(gòu)支持，而且還會(huì)影響細(xì)胞活性，例如細(xì)胞分化和增殖。這些功能大多數(shù)都通過(guò)膜受體將信號(hào)傳遞給細(xì)胞。一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是ECM中的大分子通過(guò)蛋白質(zhì)降解產(chǎn)生的可溶性肽，稱為“基質(zhì)酶”

基質(zhì)酶

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種基質(zhì)酶：天然基質(zhì)酶信號(hào)直接來(lái)自細(xì)胞外環(huán)境，另一種基質(zhì)酶，潛在基質(zhì)酶，需要在蛋白質(zhì)降解后顯示配體或從降解的ECM蛋白釋放配體。作為衍生自ECM的配體域，基質(zhì)酶和潛在基質(zhì)酶與細(xì)胞受體（例如生長(zhǎng)因子受體）結(jié)合。

不產(chǎn)生膠原蛋白的ECM蛋白包括層粘連蛋白，纖連蛋白和結(jié)合粘蛋白。結(jié)合粘蛋白C和層粘連蛋白5含有表皮生長(zhǎng)因子（EGF）-類似的重復(fù)序列。與粘蛋白C的EGF樣片段結(jié)合可以誘導(dǎo)有絲分裂和EGFR磷酸化。層粘連蛋白5的EGF樣片段可以充當(dāng)由基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）降解細(xì)胞外基質(zhì)而衍生的配體。

在某些情況下，例如黑色素瘤，膠原蛋白，彈性蛋白，核心蛋白多糖和層粘連蛋白-1中的其他基質(zhì)酶可以促進(jìn)趨化性，有絲分裂和轉(zhuǎn)移。與傳統(tǒng)的生長(zhǎng)因子不同，這些獨(dú)立的基質(zhì)酶結(jié)構(gòu)域具有相對(duì)較低的親和力和多重效能。 2004年的一項(xiàng)研究表明，ECM組件包含與受體酪氨酸激酶途徑相互作用的域。這些受體酪氨酸激酶是細(xì)胞反應(yīng)的強(qiáng)大介體，例如在細(xì)胞增殖，遷移，分化和再分化中起重要作用。

合成的纖維狀膠原用作前肽。合成后，它包含N-末端和C-末端，其被特異性肽酶切斷。田納西大學(xué)的研究證實(shí)，含有I型膠原蛋白前體的小肽是kttks的前體。 Kttks可以促進(jìn)膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生。該肽證明ECM由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。該肽還以劑量和時(shí)間依賴性方式促進(jìn)I型膠原，III型膠原和纖連蛋白。

彈性纖維是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，其由微纖維和機(jī)械彈性蛋白組成。彈性蛋白在疏水區(qū)具有獨(dú)特的重復(fù)序列。 VGVAPG是人，牛和豬彈性蛋白分子中的六肽重復(fù)序列。彈性蛋白酶介導(dǎo)的彈性蛋白片段的彈性組織釋放被稱為彈性解離。彈性解離在許多正常細(xì)胞和變形細(xì)胞中顯示出廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。彈性離解對(duì)成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞具有良好的趨化性。這也加速了細(xì)胞周期并誘導(dǎo)了從癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞釋放蛋白水解酶。

彈性蛋白分子的趨化位點(diǎn)已被證實(shí)含有xgxxpg序列。 xgxxpg序列在微纖維蛋白-1，纖維蛋白-2，纖維蛋白-3，纖連蛋白，層粘連蛋白，一些結(jié)合蛋白和膠原蛋白中也有多個(gè)位點(diǎn)。

彈性蛋白肽的最佳序列是VGVAPG，這主要是由于其趨化性和MMP的上調(diào)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，彈性蛋白衍生的肽促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)并加速血管生成。體外研究表明，該肽刺激人血管和微血管的發(fā)育，促進(jìn)基質(zhì)中內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及皮膚創(chuàng)傷期間的細(xì)胞遷移。彈性蛋白衍生物的作用歸因于金屬酶1mmp-1和金屬酶2mmp-2的上調(diào)，其發(fā)生在mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)翻譯水平。

生物活性肽的小片段可促進(jìn)皮膚傷口愈合，并已應(yīng)用于皮膚病學(xué)。洛倫·皮卡特（Loren pickart）博士在1970年指出了人血漿中GHK的銅結(jié)合位點(diǎn)。這項(xiàng)研究顯示了活性肽在急性和慢性傷口愈合中的臨床優(yōu)勢(shì)。

GHK肽顯示出與二價(jià)Cu的強(qiáng)結(jié)合力，它們可以形成GHK Cu絡(luò)合物。 GHK Cu最初被認(rèn)為是分化細(xì)胞生長(zhǎng)因子。隨后，已經(jīng)報(bào)道了GHK Cu的許多其他生物活性。 GHK Cu已成為傷口愈合的有效激動(dòng)劑。它是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的強(qiáng)大趨化因子。 GHK Cu刺激神經(jīng)組織和血管生成，并促進(jìn)不同細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)。研究表明，將GHK Cu注入創(chuàng)面可以加速創(chuàng)面愈合。臨床試驗(yàn)表明，GHK銅治療可顯著促進(jìn)糖尿病潰瘍的愈合。通過(guò)調(diào)節(jié)MMP的表達(dá)，傷口愈合和重塑也得到增強(qiáng)。

結(jié)論是循環(huán)中一定比例的GHK可能來(lái)自ECM結(jié)合蛋白SPARC。該蛋白在組織生長(zhǎng)和重塑期間由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，并特異性產(chǎn)生GHK序列。

先天性免疫

基質(zhì)酶的產(chǎn)生和釋放通常是由多種因素引起的皮膚損傷引起的。但是，對(duì)于受傷的身體，免疫系統(tǒng)將及時(shí)激活以快速響應(yīng)。盡管以前認(rèn)為皮膚是無(wú)活性的物理屏障-僅通過(guò)阻止病原體的入侵而不參與集體的主動(dòng)免疫-現(xiàn)在很明顯，皮膚可以通過(guò)發(fā)起免疫反應(yīng)來(lái)保護(hù)免受傷害。宿主核浸潤(rùn)細(xì)胞通過(guò)合成和分泌小肽來(lái)修復(fù)皮膚直至愈合，從而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。

人體皮膚包含兩種主要的遺傳免疫肽：β-免疫肽和LL-37。 β-免疫肽是一種富含半胱氨酸的肽，由36-42個(gè)氨基酸組成，并通過(guò)三個(gè)二硫鍵連接。在人類皮膚和培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了該肽。唯一的內(nèi)源性LL-37僅在人類中發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)LL-37（hCAP-18）的前體以高濃度存在于嗜中性粒細(xì)胞中，并在免疫反應(yīng)過(guò)程中通過(guò)脫粒作用釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。

在身體受傷的早期，遺傳免疫肽可以迅速募集并激活抗原呈遞細(xì)胞。 β-免疫肽和LL-37在許多細(xì)胞和細(xì)胞因子的激活中起趨化作用。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)源性LL-37可以刺激愈合皮膚中的血管和上皮細(xì)胞再生。該肽可以治愈傷口，因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子受體（EGFR）誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞遷移。發(fā)現(xiàn)LL-37的修復(fù)作用是由表皮生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的。

與其他非抗菌基因免疫肽如hb-107（抗菌肽B衍生物）相比，基因免疫肽在加速皮膚修復(fù)中的功能得到了證實(shí)。與無(wú)序肽相比，遺傳免疫肽具有64％的修復(fù)功能。該肽的亞基和亞基已顯示出有助于傷口愈合的特性。棕櫚酰六肽-6（一種基于遺傳免疫肽的肽）可以有效刺激成纖維細(xì)胞增殖和連接，膠原蛋白合成和細(xì)胞遷移。它是市場(chǎng)上有效的除皺護(hù)膚產(chǎn)品?；蛎庖唠募捌淦尉哂袕V闊的應(yīng)用前景。

出汗通過(guò)分泌人汗腺抗菌肽及其蛋白質(zhì)衍生物來(lái)保護(hù)皮膚表面，而正常人皮膚表皮則表達(dá)人β-免疫肽（HBDS）和LL-37以及中性粒細(xì)胞釋放顆粒蛋白。在細(xì)菌蛋白分子的刺激下，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞可以促進(jìn)表皮中HBDS的表達(dá)。這些肽及其衍生物具有光譜抗菌活性，并且對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有協(xié)同作用。體內(nèi)研究表明，具有不同切割位點(diǎn)的LL-37的抗白色念珠菌活性優(yōu)于全長(zhǎng)LL-37。

LL-37基因敲除小鼠的皮膚更易感染金黃色葡萄球菌，但轉(zhuǎn)基因PR-39小鼠對(duì)同一種病原體的抵抗力比正常小鼠強(qiáng)。首次發(fā)現(xiàn)患有bd-ll-37和多汗癥的患者更易患該病。在美國(guó)1500萬(wàn)特應(yīng)性皮炎患者中，其中90％長(zhǎng)期感染了金黃色葡萄球菌。它將為外部治療帶來(lái)更多的好處，將基因免疫肽恢復(fù)到正常水平。

炎癥通常是由細(xì)菌入侵皮膚引起的，主要是革蘭氏陰性菌釋放脂多糖，革蘭氏陽(yáng)性菌G +釋放脂蛋白酸。遺傳免疫肽（例如LL-37和β-免疫肽）可以結(jié)合并中和細(xì)菌片段，包括脂多糖和脂蛋白酸，以進(jìn)行免疫反應(yīng)并下調(diào)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。顆粒溶素衍生肽可抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的炎癥因子的分泌。能夠結(jié)合脂磷壁酸的合成肽可以有效抑制痤瘡。

據(jù)報(bào)道，LL-37家族的上調(diào)改善了抗紫外線功能。過(guò)度暴露于陽(yáng)光下是皮膚紅斑，浮腫，免疫抑制，皮膚老化和癌癥的重要原因。已知UVB會(huì)引起急性炎癥和表皮非黑素瘤。暴露于UVA（300-400nm）和UVB（280-315nm）的個(gè)體顯示出LL-37前體（hCAP-18）的轉(zhuǎn)錄RNA增加和VD受體表達(dá)增加。低劑量的UVB輻射抑制了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并刺激了細(xì)胞的成熟。皮膚對(duì)微生物的抗性功能缺陷主要是由于抑制局部適應(yīng)性免疫反應(yīng)所致，可以通過(guò)刺激抗微生物肽的表達(dá)來(lái)彌補(bǔ)。這提供了諸如LL-37之類的肽的潛在應(yīng)用來(lái)抵抗UV輻射損傷。

色素形成

發(fā)現(xiàn)在皮膚和培養(yǎng)的細(xì)胞中，紫外線輻射刺激人表皮色素產(chǎn)生細(xì)胞的黑色素沉積。黑色素的合成和分布有助于皮膚和頭發(fā)的顏色。但是，表皮中黑色素合成的增加會(huì)使膚色變深并影響美觀。黑色素在哺乳動(dòng)物黑素細(xì)胞中合成，并受酪氨酸酶調(diào)節(jié)。有證據(jù)表明，黑皮質(zhì)素-1受體（mc1-r）在皮膚色素沉著中起關(guān)鍵作用。黑皮質(zhì)素肽（a-MSH）與mc1-r的結(jié)合將激活腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶），然后增加細(xì)胞內(nèi)cAMP。增加的陣營(yíng)進(jìn)一步激活蛋白激酶C（PKC），并最終通過(guò)PKC激活酪氨酸酶。

可用作mc1-r激動(dòng)劑的A-MSH類似物可用作抗皮膚癌藥。事實(shí)證明，四肽ac-his-d-phe-arg-trp-nh2（a-MSH類似物）在刺激黑色素生成，減少氧化作用和增強(qiáng)黑色素細(xì)胞中黑色素DNA合成方面比a-MSH更有效，從而避免了紫外線輻射損傷。

皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞也表達(dá)色素生成因子。角質(zhì)形成細(xì)胞蛋白酶激活受體2（PAR-2）對(duì)黑素細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移有影響。 Sligrl是一種PAR-2激活肽，可以增強(qiáng)黑色素細(xì)胞對(duì)黑色素的攝取。相反，人同源破傷風(fēng)信號(hào)蛋白敲除了a-MSH在mc1-r處的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制了a-MSH對(duì)人黑素細(xì)胞的作用。小鼠黑素細(xì)胞的重組療法是通過(guò)信號(hào)蛋白阻斷α-MSH對(duì)camp的刺激，從而阻止酪氨酸酶活性和細(xì)胞增殖。

黑色素的形成受許多因素影響。在黑色素細(xì)胞中，蛋白激酶C-β亞基（PKC-β）與黑色素密切相關(guān)，并可以通過(guò)激活酪氨酸酶來(lái)調(diào)節(jié)黑色素的合成。結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用佛波酯可顯著降低人黑色素細(xì)胞和小鼠S91黑色素瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)黑色素水平和酪氨酸酶活性。 DNA克隆對(duì)酪氨酸酶的互補(bǔ)序列分析表明，在PKC-β磷酸化位點(diǎn)有11個(gè)氨基酸與酪氨酸酶C片段結(jié)合。如果模擬酪氨酸酶與PKC-β結(jié)合的11個(gè)氨基酸競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到該位點(diǎn)，它將導(dǎo)致被PKC-β激活的酪氨酸酶的磷酸化。這些結(jié)果表明，抑制PKC-β的肽的合成可能會(huì)使皮膚和頭發(fā)變白。

另一種方法是通過(guò)抑制酪氨酸酶來(lái)開發(fā)具有抑制作用的多種化學(xué)產(chǎn)品。但是，很少有肽可以結(jié)合天然酪氨酸酶。盡管Pro Val Pro Tyr是一種早期發(fā)現(xiàn)的循環(huán)肽，是酪氨酸酶抑制劑，但對(duì)黑色素過(guò)度合成沒(méi)有明顯作用。曲酸是許多化合物中最有效的人酪氨酸酶抑制劑，已被用于許多化妝品中。曲酸和肽的組合改善了酪氨酸酶對(duì)曲酸的抑制作用。最好的曲酸復(fù)合物曲酸FWY是單獨(dú)曲酸的酪氨酸酶抑制作用的100倍。此外，其儲(chǔ)存穩(wěn)定性幾乎是曲酸的15倍，其毒性遠(yuǎn)低于曲酸。

乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)

研究表明，皮膚神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)皮膚的生理和病理狀況，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，免疫力和炎癥以及組織修復(fù)。皮膚神經(jīng)纖維和炎性細(xì)胞均可通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)激活靶細(xì)胞的特異性受體。神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)內(nèi)吞作用和細(xì)胞外分泌發(fā)揮作用。神經(jīng)泡靶細(xì)胞膜融合的關(guān)鍵步驟是形成大量的n-乙基馬來(lái)酰胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）。

SNARE蛋白復(fù)合物參與許多從囊泡突出的神經(jīng)元的分泌過(guò)程。自主神經(jīng)系統(tǒng)分泌皮膚神經(jīng)遞質(zhì)，包括兒茶酚胺和乙酰膽堿等經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿可以儲(chǔ)存在大小不一的小泡中，當(dāng)受到某些電刺激刺激時(shí)可以迅速釋放。 A型肉毒桿菌毒素（Botox）通過(guò)特異性阻斷神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放而引起肌肉麻痹。毒素結(jié)合到細(xì)胞膜上，并通過(guò)鈣和pH依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，以溫度和鋅依賴性方式阻斷圈套位。

必須密切觀察A型肉毒桿菌毒素的治療，因?yàn)樵摱舅厥瞧駷橹拱l(fā)現(xiàn)的最具毒性的毒素。為了突破毒性極限，使用小分子肽模擬A型肉毒桿菌毒素引起了極大的興趣。從這個(gè)角度來(lái)看，合成肽模擬了SNAP-25氨基酸序列，并顯示出對(duì)神經(jīng)分泌活性的特異性抑制。為了更容易地穿透細(xì)胞膜，人們正在追求新的和較短的肽。

來(lái)源于snap-25n末端區(qū)域的六肽（ac-eemqrr-nh2）干擾SNARE三元復(fù)合物的結(jié)合并抑制Ca依賴的兒茶酚胺從鉻細(xì)胞釋放。該六肽（乙?；?/span>-3）在阿奇瑞林之后上市。盡管已證實(shí)阿奇瑞林的作用較弱，但臨床研究表明，連續(xù)使用30天后，含10％的agirelin抗皺霜可減少30％。這些研究表明，六肽是一種生物安全的除皺化妝品。

生物活性肽的另一個(gè)來(lái)源是來(lái)自有毒生物的神經(jīng)毒素，可以使交流麻痹。來(lái)自瓦格勒毒液的Waglerin-1毒液是一種22個(gè)氨基酸的肽，可選擇性結(jié)合乙酰膽堿受體（nachps）。合成的三肽可模仿Waglerin – 1的功能，最近已被市場(chǎng)稱為Syn-ake，可通過(guò)抑制肌肉收縮來(lái)減少皺紋的形成。 Syn-ake作用于突觸后膜，是可逆的nAChR拮抗劑。 Syn-ake通過(guò)與nachp的小亞基結(jié)合來(lái)抑制肌肉收縮，從而防止乙酰膽堿與受體結(jié)合。在未來(lái)幾年中，許多神經(jīng)遞質(zhì)將被合成并與封閉的生物肽一起使用。

炎癥

化妝品工業(yè)通常將炎癥視為化妝品對(duì)皮膚的副作用。人腎上腺分泌的脫氫表雄酮（DHEA）具有廣泛的治療用途，包括減緩衰老。盡管老年時(shí)DHEA的分泌減少，但DHEA在該年齡組中的互補(bǔ)作用仍有待確認(rèn)。 DHEA還可以加速傷口愈合并減少炎性細(xì)胞分泌的IL-6。

首先在1990年代描述的整聯(lián)蛋白肽是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平的免疫球蛋白，干擾素和生長(zhǎng)因子。 Rigin是該家族的一個(gè)亞組，衍生自下調(diào)IL-6的免疫球蛋白G。類似的肽棕櫚酰四肽（pal-gqpr）由法國(guó)的sederma公司生產(chǎn)和銷售，其商品名為rigin。該肽通過(guò)下調(diào)IL-6抑制炎癥，使皮膚更緊致，更光滑，更有彈性。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

已證明許多二肽和三肽是有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑。強(qiáng)大的抑制劑之一是大眾，它可以降低血壓。 ACE抑制劑可抑制血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化。大眾肽已經(jīng)由法國(guó)的sederma公司生產(chǎn)和銷售。

積極應(yīng)用化妝品

人口老齡化使人們對(duì)生物活性護(hù)膚產(chǎn)品的追求增加。消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品技術(shù)和活動(dòng)理論的需求也在增長(zhǎng)。這將導(dǎo)致專注于活性產(chǎn)品的科學(xué)基礎(chǔ)。該產(chǎn)品的主要功能是減少皺紋，使皮膚光滑并減輕斑點(diǎn)。經(jīng)過(guò)科學(xué)的描述，可以更充分地理解這些肽的作用，并且活性肽將受到更多人的青睞。

化妝品中生物活性肽的相容性和穩(wěn)定性表明該肽是否可以活性形式存在。與其他成分的結(jié)合可能會(huì)抑制從產(chǎn)品中釋放或可能阻止肽以活性形式釋放。如果處方肽可以顯示出理想的活性，則可以達(dá)到化妝品的理想效果。

人體皮膚具有獨(dú)特的特性，最重要的是作為生理和化學(xué)屏障。傳統(tǒng)上，分子量大于500的分子無(wú)法穿透皮膚，尤其是角質(zhì)層。更多研究表明，這種觀點(diǎn)是不科學(xué)的，特別是在皮膚干燥和老年皮膚中。有了新的，更具滲透性的肽，甚至更大的分子也可以很好地穿透皮膚。

生物活性肽在化妝品行業(yè)的應(yīng)用使我們看到了更廣闊的應(yīng)用前景。在該領(lǐng)域，成本效益比是關(guān)鍵，成本，肽濃度和產(chǎn)量，穩(wěn)定性和生物活性之間的平衡將是肽產(chǎn)品成功的關(guān)鍵因素。

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