由于小分子藥物研究與開發(fā)難度的加大，全球生物藥研究與開發(fā)步伐不斷加快，迎來爆發(fā)期。作為一種介于生物藥與化學藥之間的多肽藥物(本文所討論的都是多肽藥物制劑)，也成為了全球研發(fā)的熱點，其中不乏像利拉魯肽和格拉替雷這樣年銷售額高達數(shù)十億美元的巨無霸。

相對于世界多肽類藥物的研發(fā)趨勢，我國在多肽類藥物領(lǐng)域還處于起步階段，急需在品種和給藥方式上進行創(chuàng)新。

       領(lǐng)導新藥研究開發(fā)的潮流

       肽類藥物通常介于小分子藥物和大分子蛋白/抗體類藥物之間，它們具有療效好、見效快、特異性強、副作用可預判、毒性低、代謝途徑可預測等優(yōu)點，平衡了小分子和大分子蛋白類藥物的優(yōu)勢。

        2007年至2017年，世界多肽類藥物制劑市場規(guī)模快速增長，2017年銷售額約為341億美元，10年復合增長率為11%。在肽類藥物的最大市場中，美國，英國，法國，西班牙，意大利，德國占據(jù)了超過70%的份額?，F(xiàn)在已有近70種多肽類藥物在世界各地上市銷售，涉及消化道、血液、心血管、泌尿生殖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療、呼吸和感覺器官系統(tǒng)疾病的治療，以及抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)、全身激素、抗感染等領(lǐng)域，其中以全身性激素和免疫調(diào)節(jié)劑為主。

        伴隨著生物科技和基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，肽類藥物已成為許多企業(yè)新藥研發(fā)的重要方向之一。世界范圍內(nèi)多肽類藥物分布豐富，已在許多疾病領(lǐng)域進行了三期臨床試驗，其中以腫瘤及代謝相關(guān)藥物研發(fā)最為活躍。

       我們的市場潛力很大

       我國2017年多肽藥物市場規(guī)模達17.4億美元左右，占我國整個醫(yī)藥市場的1.4%，遠遠低于國際成熟市場。在這些藥物中，60%左右的多肽產(chǎn)品是抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物，而大部分是臨床價值不高的輔助藥物，如胸腺五肽、胸腺法新等?；厮莅l(fā)達國家和地區(qū)，領(lǐng)跑多肽類藥物銷售排行榜的都是具有明顯臨床療效的治療藥物，如降糖藥利拉魯肽、度拉糖肽、抗腫瘤藥物亮丙瑞林、戈舍瑞林、特立帕肽等。

        就市場占有率而言，我國肽藥業(yè)早已是一片紅海，100多家企業(yè)同臺競爭。除亮丙瑞林微球外，多肽藥物銷量排名前5的企業(yè)數(shù)量均達到兩位數(shù)。

       盡管競爭對手眾多，但仍有少數(shù)頭部企業(yè)瓜分了我國肽類藥物大部分的市場份額。銷售收入排名前15位的公司(包括跨國公司和本土藥企)占據(jù)了73%的市場份額，阿斯利康、海南中和和賽生制藥在肽類藥物領(lǐng)域處于“領(lǐng)先”地位；銷售收入排名前10位的本土藥企占有三分之二的市場份額。

       近年來，盡管國內(nèi)企業(yè)在研發(fā)具有較高臨床價值的產(chǎn)品上不斷發(fā)力，但多數(shù)高精尖產(chǎn)品仍是國內(nèi)企業(yè)的短板。這說明我國在肽類藥物方面還處于起步和發(fā)展階段，具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/span>

       當前，世界范圍內(nèi)近一半的肽類藥物還沒有在我國上市，國內(nèi)銷量前10位的肽類產(chǎn)品的使用率都很低。這主要是由于原研專利限制和國外廠商專利有效期的延長，使得大量國內(nèi)廠商無法仿制相關(guān)藥品。第二，中外疾病譜差異大，我國一些疾病的發(fā)病率較低。例如，我國患有MS的病人基數(shù)相對較小，盡管治療該病的Gradere在全球同類藥物銷售中名列前茅，但它的商業(yè)優(yōu)勢在我國是不能發(fā)揮的。第三，研發(fā)生產(chǎn)的技術(shù)壁壘高。與小分子藥物相比，多肽類藥物的專利從生產(chǎn)工藝、量產(chǎn)途徑等方面都有全方位的技術(shù)壁壘。因技術(shù)、設備、工藝等方面的差距，導致國內(nèi)一些原研高端肽類藥物的研發(fā)能力有限。

      市場期望創(chuàng)新藥物

        90年代是我國多肽類藥物上市的高峰期，目前已上市的30多種多肽類藥物中有16種是2000年前上市的，1999年前銷量最大的8種產(chǎn)品全部上市。肽類藥物在我國的市場急需新鮮血液的加入。

       近幾年來，國內(nèi)藥品市場競爭日趨激烈，許多本土藥企也看到了多肽藥物的高性價比優(yōu)勢，生產(chǎn)/收購多肽藥物生產(chǎn)線或企業(yè)，成為許多藥企戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的選擇之一。

       深入推進審評審批制度改革，新修訂的《藥品管理法》從政策上鼓勵了創(chuàng)新研發(fā)，國外已上市的多肽類藥物等具有明顯臨床療效的新藥在我國加快了上市步伐。2018年，藥物審評中心公布了48種海外已上市的臨床急需新藥，其中包括夏爾公司生產(chǎn)的用于心腦血管疾病的艾替班特。一、二月份，兩種具有明顯臨床療效的多肽類藥物——利那洛肽、度拉糖肽在我國上市。

        對輔助性藥物使用的嚴格限制，也為創(chuàng)新藥提供了發(fā)展空間。繼國家衛(wèi)健委等部門發(fā)布首批國家重點監(jiān)控合理用藥目錄(化藥及生物制品)后，各地對輔助性藥物使用進行了更嚴格的管理，一些多肽類產(chǎn)品，如胸腺五肽、胸腺法新等，銷量長期呈負增長。

       近幾年來，一些跨國公司憑借藥物分子和作用機制的創(chuàng)新，在多肽藥物市場上表現(xiàn)強勁，保持了兩位數(shù)的增長速度。因此，我們認為，未來只有企業(yè)研發(fā)出創(chuàng)新制劑和給藥方法，才能在該領(lǐng)域占有一席之地。

       在產(chǎn)品創(chuàng)新方面，多肽結(jié)合、細胞穿透肽和新型抗菌肽是目前國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點。在這些藥物中，多肽結(jié)合的應用較多，它們通常用于形成雙/多受體激動劑，例如GLP-1多功能受體激動劑；細胞穿透肽能夠直接而有效地穿過細胞膜進入細胞，并介導和促進細胞吸收納米粒、小分子等物質(zhì)；而抗菌多肽能使細胞膜不平衡，從而達到殺滅細菌的效果，因此不易使病原菌產(chǎn)生抗藥性?？咕南噍^于傳統(tǒng)的抗菌劑，具有更大的有效性和廣譜。

       通過給藥方式的創(chuàng)新，指出由于多肽分子在消化道中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易被水解，加上肝首過代謝作用和可能形成多聚體，導致口服生物利用度較低。當前肽類藥物給藥方式比較單一，主要為靜脈注射或滴注。新型無創(chuàng)給藥方式可提高患者的安全性、依從性及方便性，如環(huán)肽類藥物口服或吸入較多。到2017年，我國僅有4%的肽類藥物可口服或吸入使用(見圖)，預計給藥方式的升級將進一步提高企業(yè)競爭力。

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