背景和概要

阿必魯肽是葛蘭素史克公司開發(fā)的每周注射一次的GLP-I受體興奮劑。2014年4月15日，美國FDA批準阿必魯肽皮下注射劑結合飲食和運動改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。

阿必魯肽(Albiglutide)的分子式為C3232H5032N8640979S41，相對分子質量為72970，由2個30個氨基酸序列構成的GLP.1類似物與重組人血清白蛋白融合形成融合體。通過更換完整的人GLP.1氨基酸序列的第8位氨基酸(丙氨酸替換谷氨酸)，達到抵抗二肽肽酶(DPP-4)的水解作用，與形成的融合蛋白起到延長半衰期的作用。與正常人相比，T2D患者通常降低GLP-1水平。阿必魯肽有腸促降糖降糖的作用，促進依賴葡萄糖的胰島素分泌，抑制胰高血糖分泌，減緩胃排放，促進飽腹感。阿必魯肽作為長期GLP.1的類似物，可以降低空腹和飯后的血糖水平。形成的融合蛋白增加了藥物的半衰期，但融合的大分子蛋白可能會影響藥物和GLP.1受體的相互作用，對老鼠的研究表明，阿必魯肽可能會因相對分子質量的變化而減弱胃排放和飽腹感的影響。

藥物學研究

1.劑量研究。

Matthews等領導人參加了54名ii型糖尿病患者的隨機雙盲平行試驗，患者每周隨機注射9mg、16mg、32mg的阿必魯肽，結果顯示空腹和餐后血糖水平與注射劑量有關。Seino等研究進一步證實了劑量與療效的關系，在日本II型糖尿病患者參加的隨機雙盲平行對照試驗中，阿必魯肽的劑量分別為15mg/周、30mg/周、50mg/周、100mg/周或安慰劑。治療29天后，所有治療組對安慰劑組的糖化血紅蛋白基線值明顯改善(-0.58%、0.57%、-0.63%、-0.51%P<0.03)除100mg/周圍組外，其馀治療組對安慰劑明顯改善空腹血糖水平50mg/周圍、100mg/周圍治療組對其他組的血糖波動性大，同時30mg/周圍治療組的不良反應最少。因此，TANZEUM說明書的推薦劑量為每周一次(腹部、腿部、上臂皮下注射)。治療6~8周后，降低血糖值的效果不好的話，劑量每周可以增加到50mg。

2.藥代動力學。

通過對39名健康志愿者的臨床試驗，第1、8天隨機給予5種不同劑量的阿必魯肽和安慰劑(cohoat1:0.25+1mg；cohort2:3+6mg；cohort3:16+24mg；cohort4:48+60mg；cohort5:80+104nag)。結果顯示，平均半衰期(t1/2)為6.8天，血藥濃度峰值(Tmax)出現(xiàn)在第2.3-4天，血糖濃度與藥劑量有明顯聯(lián)系。在ii型糖尿病患者的藥代動力學研究中，一次注射30mg的阿必魯肽的血藥峰濃度(Cmax)為1.74g/mL，達峰時間為3~5天，曲線下面積(AUC)為465μgh/mL的每周一次給藥，4~5周后達到穩(wěn)定的暴露量阿必魯肽作為與人血清白蛋白相融合的藥物，預計的代謝途徑由普遍存在的蛋白水解酶分解為肽和單個氨基酸，其代謝途徑可能與人血清白蛋白代謝途徑相似，主要通過血管內皮分解。研究表明，本藥的平均表觀去除率為67mL/h，去除半衰期約為5天，本藥每周適合一次。詳細的藥代動力學參數(shù)見表1。

3.藥物相互作用。

在藥物相互作用研究中，阿必魯肽與地高辛、口服避孕藥和華法林共同使用，對其藥效和代謝率沒有明顯影響。但是，與辛伐他汀共同使用時，辛伐他汀及其活性代謝物的Cmax分別增加了18%和98%，辛伐他汀的曲線下面積(AUC)減少了40%，活性代謝物的AUC增加了36%，這些藥物相互作用的臨床意義不明。

安全研究

1.生殖毒性研究。

目前，沒有對孕婦藥品安全性的評價。老鼠動物模型顯示，給予相當于人類50毫克劑量的阿必魯肽39倍時會產生生殖毒性，但不會產生畸形，因此建議在計劃懷孕前至少一個月前停止使用藥物。阿必魯肽是與血清白蛋白相結合形成的融合蛋白，可能存在于人類的乳汁中，因此建議停止哺乳或停止使用藥物。

2.胰腺炎，甲狀腺髓樣腫瘤研究。

包括阿必魯肽在內的腸促胰素類藥物有引起胰腺炎的風險，8個iiii期臨床試驗中，出現(xiàn)的胰腺炎患者為阿必魯肽組6例(6/2365，0.3%)安慰劑組0例(0/468，0%)和陽性比較藥物組2例(2/2065，0.1%)在阿必魯肽的說明書中，包含黑框警告，提醒患者根據(jù)嚙齒類動物和其他GLP-1類似物的研究，可能會引起甲狀腺髓樣腫瘤。因此，F(xiàn)DA要求阿必魯肽上市后，至少要研究15年甲狀腺髓瘤與藥物的關系，評價其安全性。

寫到最后：

固拓生物科技有限公司為一家專業(yè)生產多肽的生產廠家，也有供應阿必魯肽原料藥，杭州固拓生物在國內多肽公司領域小有名氣，公司規(guī)模雖然不太大，但是牛人不少，很多困難肽，困難修飾都能做。更重要的是質控嚴格，價格也合理。歡迎需要購買抗菌肽的公司或科研機構前來購買。

原創(chuàng)文章如有轉載，請注明出處“本文首發(fā)于固拓多肽合成生物科技有限公司（yqp42.net）”