伴隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因工程技術(shù)的引入，人們很快就能合成出更多的多肽類藥物，從而實現(xiàn)了多肽類藥物的規(guī)?；a(chǎn)。肽類的合成途徑主要有化學合成和生物合成兩條。因為大部分多肽藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長等特點，所以改進現(xiàn)有多肽藥物是一件很有意義的事。

肽類藥物適應證廣，安全性高，療效顯著，目前已被廣泛應用于多種人類疾病的治療，目前主要有肽類疫苗、抗腫瘤多肽、肽類導向藥物、細胞因子模擬肽、抗生素活性肽、診斷用肽類和其它藥用小肽7大類。目前已有的研究表明，肽類藥物新劑型、長效制劑是今后的發(fā)展方向。改進多肽類藥物治療方法，可改善注射劑型給藥頻率高、病人依從性差等缺點，同時通過開發(fā)新劑型和長效制劑，可大大提高多肽類藥物治療效果。

在多肽藥物研發(fā)方面，目前國外的改進思路一是將注射用多肽脂質(zhì)體，多肽微球，聚乙二醇修飾，融合蛋白或皮下植入，二是繞開注射，口服、透皮、吸入給藥。

改進策略一：多肽脂質(zhì)體的制備。

舉例來說，使用DepoFoam技術(shù)可以將多肽、蛋白質(zhì)和小分子藥物裝載起來，實現(xiàn)1-30天的緩釋。雖然目前還沒有使用DepoFoam技術(shù)的多肽類藥物進入市場，但是布比卡因脂質(zhì)體的成功表明DepoFoam技術(shù)具有很大的應用潛力。此項技術(shù)一經(jīng)成功仿制或引進，不僅可用于多肽，而且可用于多種抗癌、止痛類藥物的研發(fā)。

改進策略二：制備PLGA微球。

而PLGA微球作為緩釋注射劑的理想載體，可以持續(xù)釋放幾天到幾個月，PLGA微球也是多肽藥物二次開發(fā)的最佳手段之一，目前已有多種產(chǎn)品上市，這些產(chǎn)品的市場效果已不亞于新的分子實體。乳化法制備微球的工藝方法，可根據(jù)包載藥的種類而改變其乳化工藝。此外，Medisorb技術(shù)也值得引進和仿制，畢竟我國多肽藥物市場巨大，一旦仿制或技術(shù)引進成功，不僅可以對多肽產(chǎn)品進行技術(shù)升級，而且還可以對某些精神類藥物進行升級。

改進策略三：PEG修飾法。

通過PEG修飾，PEG與蛋白質(zhì)或多肽表面結(jié)合，不僅能提高藥物的親水性，而且能降低腎臟對藥物的濾過率，同時還能掩蓋酶位點，降低生物降解率，從而達到長周期的作用。在高分子領域，PEG修飾技術(shù)已被應用多年，其中最典型的是PEG修飾干擾素、PEG修飾非格司亭、PEG修飾紅血球生成素等，但PEG修飾也有其自身的缺點，即PEG在體內(nèi)積聚，存在潛在的不良反應風險。

改進策略4：蛋白質(zhì)融合的策略。

在多肽類藥物中融合高穩(wěn)定性、高活性的蛋白分子，能有效地提高多肽類藥物的穩(wěn)定性和活性。舉例來說，酵母表達的血清白蛋白-干擾素-α融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴體中的半衰期比單獨的IFN-α長約18倍，而且融合蛋白也可與PEG修飾同時搭配。

改進策略5：脂肪酸?；磻?/strong>

GLP-1方面，利拉魯肽和索瑪魯肽均被引入脂肪鏈中，其主要目的在于增加藥物的疏水性、掩蓋DPP-4酶結(jié)合部位、降低腎排泄量、延長生物半衰期。一些制藥公司不僅采用了GLP-1的類似物，其長效胰島素產(chǎn)品地特胰島素和德谷胰島素也是靠酰化引入脂肪鏈增加疏水性以達到緩釋的。

改進策略6：高分子聚合物注射劑型。

AtrixLab的亮丙瑞林長效制劑Eligard是2002年美國FDA批準的一種緩釋混懸劑，采用ATRIGEL技術(shù)制備，主要緩釋材料為PLGH，注射后在體內(nèi)形成固體，然后緩慢控制藥物釋放長達6個月。

改進策略7：發(fā)展植入劑。

在種植方面，阿斯利康的Gosherrine,Endo的組氨瑞林，ALZA的亮丙瑞林，以及賽諾菲的Busherrine,Gosherrine是一種PLGA的種植棒，植入后最長可維持12周，而Endo的組氨瑞林則是采用了與人體相容的聚合物控制釋放庫，植入后可維持一年。與PLGA微球相比，植入劑可實現(xiàn)更長時間的持續(xù)釋放，但植入劑有其自身的缺點，一些產(chǎn)品需要定時取出。植入物不僅是肽類藥物二次開發(fā)的重要方向，也是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ拈L效載藥體系，它可對某些小劑量、短半衰期、長療程的藥物進行制劑改進。

改良策略8：呼吸道給藥。

FDA于2015年5月批準了胰高糖素吸入劑，這為多肽藥物的吸入提供了新的方向。事實上，早在吸入肽獲得成功之前，最典型的是三文魚降鈣素。氣道給藥不僅包括吸入給藥，還包括鼻腔給藥，氣道給藥系統(tǒng)具有不破壞消化酶和胃酸，不產(chǎn)生肝首過效應等優(yōu)點。與注射給藥相比，吸入給藥可提高患者的順應性，且起效快，生物利用度高，因此多肽類藥物的呼吸道給藥也是一個值得關(guān)注的方向。

改良策略九：透皮給藥。

透皮促進劑和離子導入技術(shù)的聯(lián)合應用，可有效地改善某些藥物的透皮作用，尤其是大分子多肽的透皮作用。鮮有關(guān)于多肽類藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的報道。

改良策略十：口服給藥。

肽類藥物二次開發(fā)的最終目標是實現(xiàn)口服給藥。但是，實現(xiàn)多肽類藥物的口服液仍存在許多挑戰(zhàn)。肽類藥物容易被胃酸和消化酶破壞，所以如何避免藥物在胃腸道中的降解只是第一個問題；第二個問題是如何促進吸收，一般大于500的分子，吸收比較困難，而肽類藥物的分子量大多在幾千個；第三個問題是如何解決首過效應問題。由于上述諸多問題的存在，目前口服多肽類藥物生物利用度普遍偏低，個體差異較大，存在安全隱患。當然，這些坎并不是不可逾越的，目前也有一些分子量在2000以下的產(chǎn)品上市。

多肽藥物是一個巨大的家族，也是比較有前途的發(fā)展方向之一，固拓生物多肽藥物合成研究小組圍繞肽類藥物研究的主題，以解決制約多肽藥物發(fā)展和應用的核心問題為目標，從上游非天然氨基酸單元的合成，多肽藥物修飾和大規(guī)模合成，到下游多肽藥物信號轉(zhuǎn)導途徑和作用機制的研究，構(gòu)建了一套完善的系統(tǒng)。固拓生物多肽的合成，通過化學、生物學、醫(yī)學、藥學等多學科的合作與交叉，在基礎及應用研究方面取得了長足發(fā)展。

原創(chuàng)文章如有轉(zhuǎn)載，請注明出處“本文首發(fā)于固拓多肽合成生物科技有限公司（yqp42.net）”