多肽物質(zhì)是介于小分子和蛋白質(zhì)之間的化合物，藥物肽具有多種結(jié)構(gòu)，如鏈肽、環(huán)肽等。因?yàn)殒湢疃嚯牡膹椥蕴螅梢匀我獾呐で头D(zhuǎn)，使它們太松弛，不能很好的形成藥物。通過引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，限制多肽的活性，提高多肽的穩(wěn)定性，研發(fā)人員使之具有更好的藥理活性和穩(wěn)定性，使得將更多的多肽制成藥物成為可能。

小分子，限制肽，生物大分子結(jié)構(gòu)示意圖(從左到右)

限制肽有很多種形式，常見的有單環(huán)肽，固定肽(Stapledpeptide)，雙環(huán)肽等等。單環(huán)肽易于理解，是肽鏈中的第一個(gè)氨基酸連接形成一個(gè)環(huán)，這是約束肽的最簡(jiǎn)單形式?，F(xiàn)在，RaPharmaceutical和Polyphor公司都很善于開發(fā)這種多肽。許多研究表明，具有α螺旋結(jié)構(gòu)和豐富正電荷的多肽能夠穿過細(xì)胞膜，但一旦脫離母體，多肽就無法保持其原始的二級(jí)結(jié)構(gòu)，因此，研究人員開發(fā)出一種利用碳鍵作為支架來穩(wěn)定多肽α螺旋結(jié)構(gòu)的方法，這種方法得到的多肽被稱為訂書肽。雙環(huán)肽具有兩個(gè)氨基酸序列環(huán)，中間由一個(gè)連接體調(diào)節(jié)，英國(guó)BicycleTherapeutics公司是雙環(huán)肽的研發(fā)的領(lǐng)跑者，已經(jīng)有一種候選藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。

單環(huán)，訂書肽，雙環(huán)肽模型(從左至右)

用于臨床試驗(yàn)的限制肽藥物。

盡管限制肽具有良好的藥理活性，但要把這類化合物開發(fā)成上市藥物卻并非易事。多個(gè)約束肽的合成和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均證明它們具有良好的活性和靶向作用，有望成為本世紀(jì)初發(fā)展的藥物。但實(shí)際開發(fā)時(shí)卻發(fā)現(xiàn)，這類藥物的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果并不令人滿意，生產(chǎn)工藝也十分復(fù)雜，生物利用度遠(yuǎn)低于預(yù)期，這些問題，嚴(yán)重阻礙了這類藥物的發(fā)展。

問題當(dāng)然不只這些，有些公司專注于限制性多肽藥物的設(shè)計(jì)，例如成立于2004年的EnsembleDiscovery公司，它使用DNA編碼庫來生產(chǎn)環(huán)狀多肽，但是這種方法產(chǎn)生多肽是盲目性的，不太可能產(chǎn)生藥物，而且成本更高，公司在2017年正式關(guān)閉。此后，TranzymePharma同類公司在2013年也被OceraTherapeutics收購。

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