在1922年，人們首次利用從動物胰腺提取的胰島素來治療1型糖尿病，這也是第一次應用多肽藥物來治療。迄今為止，已有80多種多肽藥物被批準上市，可用于治療糖尿病、癌癥、骨質疏松癥、多發(fā)性硬化癥、艾滋病及慢性疼痛等多種疾病。最近，NatureReviewsDrugDiscovery雜志發(fā)表了一篇文章Trendsinpeptidedrugdiscovery，它總結了近年來發(fā)現和開發(fā)多肽類藥物的主要趨勢，并討論了這些藥物的機遇和挑戰(zhàn)。

首批人類多肽藥物是從牛和豬胰腺中提取的胰島素。美國生物化學家文森杜·維格諾博士于1954年首次實現了肽類藥物的化學合成，成功地人工合成出催產素，并因此獲得了1955年諾貝爾化學獎。美國生物化學家RobertBruceMerrifield博士1963年發(fā)明了固相多肽合成法，為多肽人工合成開辟了新的道路，并因此獲得1984年諾貝爾化學獎。80年代重組技術的出現，使得大分子多肽藥物的生產成為可能。接下來，通過與脂類、大分子蛋白和聚乙二醇結合以提高多肽分子量的策略，有助于克服腎臟清除和增加血漿循環(huán)時間等問題。顯微鏡技術(例如噬菌體顯微鏡)使我們能夠從大量文庫中對具有特定特征的多肽藥物進行靶向篩選。自然肽的發(fā)現，尤其是毒液中的肽的發(fā)現，以及新的化學方法都促進了新型多肽藥物的發(fā)現。

(一)多肽藥物的主要里程碑、研制和藥物批準時間表

多肽藥物在分子量上介于小分子藥物與生物藥物之間，具有獨特的性質。2018年，多肽類藥物銷售超過500億美元，占全球醫(yī)藥市場的5%。近60年來，獲得批準的多肽藥物數量穩(wěn)步增長。在多肽藥物的銷售中，胰島素及類似藥物占50%左右，其次是Trulicity公司用于治療糖尿病的胰高血糖素樣肽1(GLP1)受體激動劑dulaglutide。在已獲批的多肽類藥物中，多數為激動劑，最常見的靶向適應癥涉及到內分泌學、代謝以及腫瘤學等。

(二)多肽類藥物市場

很多腫瘤中至少有一種生長抑制素受體亞型過表達，這一發(fā)現不僅促進了亞型選擇性類似物，如lanreotide,vapreotide和pasireotide的發(fā)展，而且還引入了肽閃爍顯像技術和肽受體放射性核素治療技術。利用細胞培養(yǎng)可以選擇性地表達內源性人肽和蛋白質，重組技術的出現，使其不再依賴于合成技術，同時加快了多肽藥物的研究進程。近些年來，通過擴大基因編碼技術來生產含非經典氨基酸的多肽和蛋白質的研究日益受到重視。

近幾年來，來自細菌，真菌，植物和動物的多肽類分子，越來越多地被證明具有比人類自身類似分子更好的治療特性，包括更好的選擇性，有效性和體內穩(wěn)定性。這些來自某些動物的毒液對多肽類藥物發(fā)現尤其具有吸引力，因為它們提供了數以百萬計的具有生物活性的獨特肽，能夠針對多種蛋白質，包括離子通道、G蛋白偶聯受體(GPCR)和轉運體蛋白等。現在已批準從兩種毒液中提取的多肽分子。

（三）最初從真菌中分離出的免疫抑制劑環(huán)孢素化學結構

毒性組學和顯示技術是發(fā)現藥物先導物的兩個關鍵技術。毒液組學是利用生物信息學的方法對毒液動物基因組和轉錄組數據進行分析，從毒液樣品中提取相關的蛋白質組學數據。該方法能鑒定出大量的毒液肽序列，并能針對特定的治療目標進行篩選。展示技術能夠產生樣本豐富的肽庫，以篩選治療靶點。

多數多肽類藥物是通過注射的方式給藥的，這方面的缺點包括病人依從性差，可能導致意外傷害，感染等風險。研究中的替代方案有植入式泵、液體注射注射器、可吸入藥物、口服多肽藥物等。

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隨著合成方法和重組技術的改進，以及自動化水平的提高，多肽藥物的生產成本將繼續(xù)下降。另外，肽類藥物傳遞技術和肽類受體放射性核素治療技術的發(fā)展也將受到更多的關注。雖然收入預期不理想是多肽類藥物開發(fā)沒有得到優(yōu)先重視的一個重要原因，但本文認為，多肽類藥物市場仍有大量治療需求尚未得到滿足。在未來，多肽藥物的研發(fā)應側重于提升多肽藥物的特性，并尋找其最有可能成功的靶點類型和適應癥。