多肽是一種由肽鍵連接的氨基酸組成的化合物。它是生物體內(nèi)常見的化學活性物質(zhì)。

要確定多肽的二級和三級結構，首先需要得到多肽的晶體。然后，通過丙氨酸取代、構效關系(SAR)等分析方法鑒定必需氨基酸和可能取代的位點。在這個過程中，特別是在制備液體制劑時，識別不穩(wěn)定氨基酸是極其重要的，應避免異構化、糖基化或氧化反應。

合理的多肽藥物設計的另一個重要方面是改善天然多肽的物化性質(zhì)，因為天然多肽容易團聚，且水溶性低。在化學設計中應避免容易衰變的疏水基團，這可以通過取代或?qū)μ囟ò被徇M行N-甲基化來實現(xiàn)。多肽藥物如有溶解度問題，應注意多肽的電荷分布、等電點和制劑的pH。

其他的方法也可以提高多肽的穩(wěn)定性，如穩(wěn)定性α螺旋的引入，形成鹽橋，或其他化學修飾，如內(nèi)酰胺橋。

一般來說，天然多肽的循環(huán)血漿半衰期很短。因此，人們開發(fā)了多種延長半衰期的技術。一種技術是限制酶的降解，用其他氨基酸取代多肽中容易被酶裂解的位點。保護酶裂解位點也可以通過增強肽的二級結構來獲得，如插入探針或形成環(huán)肽。

第二種方法是多肽與白蛋白結合使用，可以延長多肽藥物的半衰期，降低用藥頻率，利拉魯肽成功應用了這種方法。第三種方法是對多肽進行修飾，聚乙二醇(PEG) 修飾多肽的技術已經(jīng)非常成熟，許多蛋白多肽藥物經(jīng)過修飾后已成功上市，如聚乙二醇修飾干擾素。然而，考慮到安全性和耐受性，聚乙二醇并不是注射的首選。

已提出使用植入式裝置將藥物輸送到體內(nèi)，滲透泵輸送系統(tǒng)可對患者進行一年給藥一次。該方法為多肽藥物的釋放開辟了一條新的途徑，解決了患者的便捷性和依從性。

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