多肽API中氨基酸racemization產(chǎn)生的diastereomer(非對映異構(gòu)體)雜質(zhì)，大部分來自多肽合成中氨基酸活化/偶聯(lián)過程。目前多肽API的原料大多是Fmoc-Xaa-OH氨基酸，氨基酸羧酸基團活化后可誘導(dǎo)Oxazol-5(4H)-one中間體的形成。在此過程中形成的Oxazol-5(4H)-one中間體被認為是肽合成中氨基酸外消旋化的主要來源。oxazol-5(4H)-one調(diào)節(jié)氨基酸外消旋化的機制見下圖。

在這一機制中，N-酰化氨基酸（圖中 1） 在其羧基上被相應(yīng)的偶聯(lián)劑激活并轉(zhuǎn)化為活性對應(yīng)物（圖中 2）、它將部分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的oxazol-5(4H)-one衍生物（圖中 3），并保留Cα的手性。盡管中間體 （圖中3 ）也對氨基酸 （圖中4） 具有反應(yīng)性的目標肽構(gòu)建 （圖中5）、但衍生物的外消旋化比目標反應(yīng)更快。（圖中3 ）上的Hα在這個過程中，被堿帶走了，于是（圖中3 ）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的oxazol-5(4H)-one陰離子（圖中 6）、后者可以通過resonance轉(zhuǎn)換為 （圖中7）和（圖中 8）。oxazol-5(4H)-one陰離子（圖中 6 ）當(dāng)它被質(zhì)子化時，外消旋化就會發(fā)生，外消旋混合物可以與反應(yīng)物相匹配 （圖中4） 收縮，生成非對映異構(gòu)體（圖中 10）。圖（圖中1 ）它暗示了racemization的前提條件之一是通過oxazol-5(4H)-one中間體的形成，這是氨基酸的Nα以?；娲ㄒ阴；?、苯甲?；㈦幕龋橄葲Q條件。實際上，通過Nα-氨基甲酸酯保護的氨基酸構(gòu)件，如Fmoc-Xaa-OH和Boc-Xaa-OH，完全抑制其在多肽合成過程中的外消旋化副反應(yīng)，特別是對于高傾向的氨基酸反應(yīng)物，仍然是不現(xiàn)實的。

寫到最后:

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