GLP-1R（胰高血糖樣肽-1受體）激動劑一直是糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)熱點，也是目前全球市場份額最高的非胰島素糖尿病藥物。2021年度拉糖肽、司美格魯肽等多種主要產(chǎn)品表現(xiàn)良好。因此，迭代商品GLP-1R多靶激動劑的研發(fā)也成為一個熱門的競爭方向。

目前，全球多靶點激動劑大多集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1R/GIPR領(lǐng)域由禮來的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲美國食品藥品管理局稱號（FDA）允許上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶激動劑也可能表現(xiàn)出更強的療效，禮來和韓美醫(yī)藥已將各自的產(chǎn)品推向Ⅱ期臨床試驗。此外，GLP-1R還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結(jié)合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性。

第一批多靶點降糖藥獲準(zhǔn)上市

據(jù)統(tǒng)計，目前全球有20多種GLP-1R多靶點激動劑處于臨床階段，其中包括國內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)的多種產(chǎn)品。

禮來替西帕肽依賴葡萄糖促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體是世界上第一個也是唯一一個成功完成的受體ⅢFDA批準(zhǔn)的期臨床試驗和多靶點糖尿病治療藥物。

禮來在全球SURPASS系列Ⅲ在期臨床試驗中，把替西帕肽與諾和諾德的主要產(chǎn)品單GLP-1R激動劑司美格魯肽進行了頭對頭的比較。數(shù)據(jù)顯示，替西帕肽具有更好的降血糖和減肥效果。患者在替西帕肽最大推薦劑量15mg后接受糖化血紅蛋白(HBA1c）減少2.3%，比司美格魯肽減少0.4%；兩者在安全方面相當(dāng)。

據(jù)悉，該產(chǎn)品上市后將面臨價格與銷量的正面對抗。根據(jù)公開信息，西帕肽上市后的初步價格為每月974.33美元，與西帕肽注射劑相比（Ozempic）每月892美元，每月治療費用約9%。兩種制劑(Ozempic和Ozempic)Rybelsus）2021年銷售額約60億美元，2022年第一季度銷售額約19億美元，超過禮來度拉糖肽（17.41億美元）。

多靶激動劑的臨床優(yōu)點是可以同時激活人體內(nèi)的多個信號通路，產(chǎn)生更好的降血糖效果，減少副作用。由于糖尿病等代謝性疾病具有并發(fā)性和異質(zhì)性特征，單靶點和單分子的治療效果有限，各種降血糖藥物的聯(lián)合給藥方法相對復(fù)雜，單分子多受體激動劑已成為糖尿病領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。

初步研究表明，GLP-1R和其他不同的胃腸道激素一起給藥，顯示出促進或協(xié)同作用。因此，目前開發(fā)的多靶點激動劑大多由GLP-1R等受體聯(lián)合開發(fā)。目前，胰高糖素是臨床上常用的受體（GCG）、葡萄糖依賴性胰島素多肽（GIP）、成纖維細胞生長因子21(FGF21)等。

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